近期，电子游戏app下载安装姚永刚团队，精细地解析了阿尔茨海默病遗传风险基因座11p11.2区域多基因的表达协同，进而驱动线粒体损伤与细胞凋亡的分子机制。该研究充分展现了阿尔茨海默病单个基因座内多个基因协同致病的复杂遗传机制。相关研究结果以Convergent mitochondrial impairment and apoptosis driven by simultaneous down-regulation of multiple genes at 11p11.2 in Alzheimer’s disease为题，发表于领域权威期刊Molecular Psychiatry。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，以进行性认知功能下降为主要特征，起病隐匿，早期往往难以识别。除少数家族型早发性阿尔茨海默病患者的遗传病因比较明确外，绝大多数患者都属于散发性，发病机制复杂，病因不明，这也是阿尔茨海默病药物研发进展缓慢的重要原因之一。基于大规模病人-对照人群的遗传学研究，特别是全基因组关联分析（GWAS），国内外的研究已鉴定到近百个阿尔茨海默病遗传风险相关基因座，这为阿尔茨海默病的发病新机制研究和药物靶点发掘提供了良好契机。
前期，团队通过整合阿尔茨海默病相关大规模全基因组关联分析、脑组织和神经细胞的组蛋白修饰、染色质开放状态、转录因子结合等多组学数据，对阿尔茨海默病的经典风险基因座11p11.2进行了深入的功能基因组注释，鉴定到位于调控性功能元件且影响基因表达的潜在功能变异，并找到可能受这些功能变异调控且与阿尔茨海默病发生发展相关的6个效应基因（Biological Psychiatry, 2023）。但这些基因之间如何发挥作用并协同致病，依然是个未解的问题。该问题的解答，对于具有11p11.2遗传风险的相关患者的遗传诊治和潜在干预，无疑具有十分重要的意义。
针对这个科学问题，团队集中研究了11p11.2基因座中三个效应基因MTCH2、NDUFS3与PSMC3的协同关系及其影响阿尔茨海默病发生发展的机制。他们研究发现，这些基因在阿尔茨海默病患者、APP/PS1转基因小鼠模型的脑组织中，表达同时出现下调；通过细胞模型上的单基因敲低和多基因同时敲低实验，发现这三个效应基因敲低后，细胞的基因转录谱与富集的信号通路出现变化，但都显示出与线粒体复合物Ⅰ功能密切相关，且在凋亡信号通路中表现出协同作用。进一步的细胞实验验证了多基因协同调控线粒体功能与caspase-7介导的细胞凋亡，进而影响阿尔茨海默病的病理特征。
为评估靶向caspase-7介导的细胞凋亡通路的治疗潜力，研究团队采用凋亡抑制剂Q‑VD‑OPh对APP/PS1小鼠模型进行了干预治疗。结果显示，Q‑VD‑OPh给药，能有效降低小鼠大脑组织中的Aβ斑块负荷，减少神经元丢失，显著改善APP/PS1小鼠学习记忆能力（图1）。
该研究从功能实验的角度，解答了阿尔茨海默病风险基因座11p11.2中多基因协同致病的机理，为理解阿尔茨海默病复杂的遗传网络调控也提供了新范式。该研究中发现靶向caspase-7介导的凋亡通路，能够改善小鼠模型的症状，有望成为阿尔茨海默病干预的潜在策略，也为开发针对多基因网络的联合治疗奠定了理论依据。
昆明动物所博士后余劲松为该论文第一作者，姚永刚为该论文的通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金与云南省的项目资助。
图1. MTCH2、NDUFS3与PSMC3同时下调协同影响AD发病的分子机制。阿尔茨海默病的发生发展受多基因累加效应的影响。在阿尔茨海默病发病过程中，MTCH2、NDUFS3与PSMC3等基因表达同时出现下调，导致线粒体活性氧（mROS）生成增加，继而激活caspase-7介导的细胞凋亡通路，导致Aβ斑块增多与神经元凋亡，最终导致阿尔茨海默病认知损害。
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