近期，电子游戏app下载安装模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）研究团队，联合多家科研机构，对巨型ANK2基因敲除的恒河猴与食蟹猴进行长达7年的纵向追踪研究，发现巨型ANK2敲除猴是研究神经发育障碍样表型及其病理机制的优选模型之一。相关研究结果以Longitudinal characterization of giant ANK2-depleted monkeys suggests neurodevelopmental disorder-like phenotypes为题，发表于国际知名学术期刊Research。

神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）是一类起源于大脑发育异常的疾病。随着个体发育进程，患者出现学习与社交等方面的障碍，例如孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）、智力障碍和注意力缺陷等。遗传因素在神经发育障碍的发病机制中扮演着重要角色，其中ANK2基因突变是ASD的重要风险因素，且广泛富集于发育迟缓和智力障碍人群中，提示其与更广泛的神经发育障碍密切相关。ANK2基因编码锚蛋白B（AnkB），参与轴突导向、轴突维持及突触功能。AnkB主要有两种异构体，其中巨型ANK2（AnkB-440）为神经元特异性异构体，其功能调控尚不清晰。

团队牵头的前期合作研究发现，巨型ANK2敲除猴在婴儿期虽无明显行为异常，却出现显著脑室扩大表型（俗称“脑空洞”），提示该基因在灵长类动物中的功能显现可能具有发育阶段性（Cell Discovery 2021）。研究中，他们聚焦于青春期至成年早期这一NDDs症状显现的关键窗口期，通过长期纵向追踪，系统探究巨型ANK2基因缺失对灵长类动物行为、脑结构与功能以及分子层面的影响，旨在建立更具转化价值的NDDs猴模型并揭示其病理机制。研究发现：1）在行为学层面，巨型ANK2敲除猴表现出多维度NDDs样表型。通过人工智能（AI）驱动的3D运动捕捉及姿态识别系统发现，巨型ANK2敲除猕猴运动过度、姿势改变，表现在46项运动参数中有43项显著升高，明显位移行为增加而非明显位移行为减少，但未出现刻板行为。在认知功能上，巨型ANK2敲除猴在空间延迟反应任务中工作记忆受损，延迟时间≥2秒时正确率显著下降，反转学习中认知灵活性降低，操作压杆学习也需更多训练才能达标。在情绪与社交方面，巨型ANK2敲除猴对恐惧刺激反应迟钝且缺乏适应性，显示情绪反应异常；群体社交中主动理毛时间显著减少、社会等级偏低；三箱社交测试显示其更偏好非生物物体并回避陌生同类，呈现社交回避特征。2）在脑结构与功能层面，巨型ANK2敲除猴呈现持续性脑室扩大及广泛脑结构变化，包括枕叶、颞叶、后顶叶形态改变，多个前额叶和扣带回区域皮质厚度变薄；静息态功能磁共振显示顶叶功能连接密度显著增加而额叶－皮层下连接降低，全局小世界网络参数降低，提示网络整合与分离失衡，且工作记忆表现与特定区域皮质厚度及壳核中心度呈正相关，说明脑影像异常与认知表型相关。3）在分子与生理层面，巨型ANK2敲除猴脑脊液中甘油三酯和甘油磷脂（尤其是磷脂酰乙醇胺）显著上调，而血清脂质无变化，提示中枢特异性脂代谢紊乱；外周血转录组显示多个免疫相关基因下调并富集于细胞因子产生通路，与ASD患者外周免疫异常报道一致。4）此外，个别巨型ANK2敲除猴出现极端激素水平、社会隔离或持续低体重等异质性表型，提示巨型ANK2缺失可引发多样性生理表型。

综上，该研究通过长达7年的纵向追踪，在基因编辑灵长类动物模型中首次系统揭示了巨型ANK2缺失如何驱动进行性认知－社交－脑网络－脂代谢－免疫多系统异常，揭示了随着个体发育，巨型ANK2基因缺失可导致灵长类动物NDDs样表型。该研究为理解ANK2突变相关NDDs的灵长类动物特异性病理机制提供了动物模型和关键数据，并为未来转化研究提供了潜在的技术平台和方法。

昆明动物所灵长类设施博士研究生黄宏迪为论文第一作者，昆明动物所研究员姚永刚、灵长类设施正高级工程师王建红、中国科学院生物物理研究所研究员刘宁、昆明动物所研究员郑萍为共同通讯作者。研究得到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、云南省科技计划项目和中国科学院“西部之光”人才培养计划等资助。

模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）是国际一流的开展全尺度、覆盖全生命周期的灵长类动物表型与遗传研究的大型综合研究设施，已在灵长类动物模型构建与疾病机理解析、灵长类动物遗传图谱与脑进化、灵长类干细胞、灵长类胚胎操作与发育等相关基础研究和关键技术突破方面取得系列重要进展，并有效支撑了国家重点研发计划和科技创新重大项目等一批项目的实施以及一系列高水平论文的发表。设施将继续为国家科技任务做好科研保障，为抢占灵长类资源研究与创新利用全球制高点发挥支撑作用。

欢迎有志于灵长类动物研究的科研人员和青年学生加入灵长类设施！

论文链接：https://spj.science.org/doi/abs/10.34133/research.1424

图 巨型ANK2敲除猕猴的AI行为追踪及脑影像结果

注：(A) 猕猴3D运动捕捉系统及21个身体关键点骨骼重建。(B) 巨型ANK2敲除猴各部位运动速度和强度显著增加。(C) 代表性脑结构像显示4岁巨型ANK2敲除猴脑室持续扩大。(D) 巨型ANK2敲除猴额叶多个脑区灰质厚度减少。(E) 巨型ANK2敲除猴部分皮层功能连接密度改变。